ANTITEN-A

Kuantifikasi:
konsentrasi berbagai heparin berat molekul rendah dinyatakan menggunakan sistem yang berbeda-beda, yaitu satuan yang tidak sama atau mg. Oleh karena itu diperlukan perhatian dan instruksi khusus pada setiap produk harus diikuti dengan tepat.

Risiko pendarahan:
Regimen dosis yang dianjurkan harus dipatuhi (dosis dan durasi pengobatan). Kegagalan untuk mematuhi anjuran ini dapat mengakibatkan pendarahan, terutama pada pasien berisiko tinggi (lansia, pasien dengan gagal ginjal, dll.)

Telah dilaporkan kejadian pendarahan serius dalam situasi berikut ini:

• Subjek lansia, terutama karena gangguan ginjal yang berhubungan dengan usia, pasien dengan gagal ginjal
• Berat badan di bawah 40 kg,
• Pengobatan berlangsung lebih lama daripada durasi rata-rata yang dianjurkan pada sepuluh hari,
• Ketidakpatuhan pada anjuran pengobatan (terutama durasi pengobatan dan penyesuaian dosis berdasarkan berat badan dalam pengobatan kuratif).
• Pemberian secara bersama dengan obat- obatan yang meningkatkan risiko pendarahan (lihat Bagian Interaksi dengan obat-obatan dan bentuk interaksi lainnya).

Dalam kejadian apa pun, sangatlah penting untuk melakukan pemantauan khusus pada pasien lansia dan/atau pasien dengan gagal ginjal, serta selama perawatan dalam waktu panjang yaitu perawatan lebih dari sepuluh hari. Penilaian aktivitas anti-Xa dalam sebagian kasus mungkin berguna untuk mendeteksi akumulasi obat (lihat Peringatan sebelum menggunakan).

Risiko trombositopenia terinduksi heparin: Seandainya pada pasien yang diobati dengan LMWH (dengan dosis kuratif atau preventif) timbul komplikasi trombotik seperti:

• Eksaserbasi trombosis yang sedang ditangani
• Flebitis,
• Emboli paru,
• Iskemia akut pada tungkai bawah,
• Atau bahkan infark miokard atau stroke iskemik, harus dilakukan pendugaan HIT secara sistematis dan penghitungan jumlah trombosit harus segera dilakukan (lihat Bagian Peringatan sebelum menggunakan).

Penggunaan untuk anak-anak:

Karena tidak tersedia data yang relevan, LHWH tidak dianjurkan untuk digunakan pada anak- anak.

Peringatan SEBELUM penggunaan Pendarahan

Seperti semua antikoagulan, pendarahan mungkin terjadi (lihat Bagian Efek Samping). Jika terjadi pendarahan, asal perdarahan harus diselidiki dan pengobatan yang tepat harus diberikan.

Fungsi ginjal

Sebelum dimulai pengobatan heparin berat molekul rendah, evaluasi fungsi ginjal penting untuk dilakukan, terutama pada subjek berusia 75 tahun atau lebih dengan menentukan pembersihan kreatinin (CrCl) , dengan menggunakan rumus CockcroG dan berdasarkan pada pengukuran berat badan terakhir: Pada pasien pria: Clcr = (140 – usia) x berat /(0,814 x serum kreatinin) apabila usia dinyatakan dalam tahun, berat dalam kg dan kreatinin serum dalam µmol/l. Rumus ini harus disesuaikan untuk pasien wanita dengan mengalikan hasilnya dengan 0,85. Ketika kreatinin serum dinyatakan dalam mg/ml, nilainya harus dikalikan dengan faktor 8,8. Pada pasien yang didiagnosis gagal ginjal berat (pembersihan kreatinin sekitar 30 ml/menit) penggunaan LMWH sebagai perawatan kuratif dikontraindikasikan (lihat Bagian Kontraindikasi).

Uji laboratorium

* Pemantauan trombosit

Trombositopenia terdiinduksi heparin (HIT)

Ada risiko trombositopenia terinduksi heparin yang serius dan terkadang tromobogenik (dilaporkan dengan heparin tidak terfraksi dan lebih jarang pada LMWH) yang berasal dari imunologis, yang disebut HIT tipe II (lihat Bagian Efek Samping).

Akibat risiko ini, penghitungan jumlah trombosit harus dilakukan terlepas dari indikasi terapi dan dosis yang diberikan.

Penghitungan jumlah trombosit harus dilakukan sebelum pemberian atau paling lambat dalam 24 jam setelah pengobatan dimulai, kemudian dua kali seminggu selama durasi pengobatan biasa. HIT harus diwaspadai ketika jumlah trombosit di bawah 100.000/mm3 dan/atau ketika terdapat penurunan 30 % hingga 50 % antara dua penghitungan trombosit secara berturut-turut. HIT terutama berkembang 5 sampai 21 hari setelah pengobatan heparin dilakukan (dengan kejadian puncak setelah sekitar 10 hari). Komplikasi ini akan tetapi dapat terjadi jauh lebih awal pada pasien dengan riwayat rombositopenia terinduksi heparin, dan dalam kasus khusus dilaporkan setelah 21 hari. Oleh karena itu, riwayat pasien jenis ini harus diselidiki secara sistematis melalui wawancara mendalam sebelum pengobatan dimulai. Selain itu, risiko kambuh ketika menggunakan kembali heparin dapat muncul selama beberapa tahun atau bahkan tanpa batas waktu (lihat Bagian Kontraindikasi). Dalam semua kasus, kejadian HIT merupakan situasi darurat dan memerlukan pendapat spesialis.

Penurunan jumlah trombosit secara signifikan (30%  hingga 50% dibandingkan patokan dasar) merupakan tanda peringatan bahkan sebelum nilai mencapai level kritis. Apabila terjadi penurunan trombosit, hal-hal berikut harus dilakukan pada semua kasus.

1. Penghitungan trombosit dengan segera untuk verifikasi
2. Penghentian pengobatan heparin, jika penurunan terkonfirmasi atau bahkan terjadi peningkatan berdasarkan hasil tersebut dan ketika tidak ada penyebab jelas lainnya yang teridentifikasi. Sampel harus diambil menggunakan tabung sitrat untuk melakukan agregasi platelet in vitro dan uji imunologi. Akan tetapi, dalam kondisi ini, tindakan langsung yang akan diambil tidak didasarkan pada agregasi platelet in vitro atau hasil uji imunologis terbaik yang tersedia setelah beberapa jam. Akan tetapi tes ini diperlukan untuk membantu mendiagnosis komplikasi karena risiko trombosis sangat tinggi jika pengobatan heparin dilanjutkan.
3. Pencegahan atau pengobatan komplikasi trombotik terkait HIT. Jika terapi antikoagulan lanjutan tampaknya sangat penting untuk dilakukan, heparin harus diganti dengan agen antitrombotik dari kelompok yang berbeda seperti sodium danaparoid atau hirudine, yang diresepkan dengan dosis kuratif atau preventif atas dasar kasus demi kasus.

Penggantian dengan antikoagulan oral hanya dapat dilakukan setelah jumlah trombosit kembali normal karena risiko eksaserbasi trombosis melalui antikoagulan oral.

Penggantian heparin melalui antikoagulan oral

Pemantauan klinis dan uji laboratorium (waktu protrombin dinyatakan sebagai INR) harus diintensihan untuk memantau efek antikoagulan oral. Karena terdapat interval sebelum antikoagulan oral mencapai efek maksimalnya, terapi heparin harus dilanjutkan pada dosis konstan selama diperlukan untuk mempertahankan INR dalam kisaran terapi yang dikehendaki untuk indikasi dalam dua pengujian berturut-turut.

Pemantauan aktivitas anti-faktor Xa:

Karena sebagian besar studi klinis yang menunjukkan efikasi LMWH dilakukan dengan dosis berdasar berat badan tanpa pemantauan laboratorium khusus, kegunaan tes laboratorium untuk menilai efikasi pengobatan LMWH belum terbukti. Akan tetapi, uji laboratorium yang berupa pemantauan aktivitas anti-Xa mungkin berguna dalam manejemen risiko pendarahan dalam kondisi klinis tertentu yang sering dikaitkan dengan risiko overdosis.

Situasi ini terutama melibatkan indikasi kuratif LMWH, karena dosis yang diberikan, pada pasien dengan:

• Gagal ginjal ringan sampai sedang (pembersihan kreatinin sekitar 30 ml / menit hingga 60 ml / menit yang dihitung menggunakan rumus Cockcroft). Karena LMWH khususnya dieliminasi melalui jalur ginjal, tidak seperti heparin tanpa fraksi standar, semua gagal ginjal dapat menyebabkan overdosis relatif. Gagal ginjal berat merupakan kontraindikasi penggunaan LMWH pada dosis kuratif (lihat Bagian Kontraindikasi);
• Berat badan secara eksterm tinggi atau rendah (kurus atau bahkan kaheksia, obesitas);
• Pendarahan yang tidak bisa dijelaskan.

Sebaliknya, tidak dianjurkan melakukan pemantauan laboratorium dengan dosis profilaksis jika pengobatan LMWH sesuai dengan anjuran terapeutik (terutama selama durasi pengobatan), atau selama hemodialisis.

Untuk mendeteksi kemungkinan akumulasi heparin setelah pemberian berulang, dianjurkan, dan perlu, untuk mengambil sampel darah pada aktivitas puncak (berdasar data yang tersedia), yaitu sekitar 4 jam setelah injeksi ketiga ketika obat diberikan sebagai 2 injeksi subkutan per hari.

Uji aktivitas anti-Xa berulang untuk menentukan kadar heparin darah, sebagai contoh setiap 2 hingga 3 hari, harus diputuskan atas dasar kasus demi kasus, tergantung pada hasil pengujian sebelumnya, dan harus dipertimbangkan kemungkinan penyesuaian dosis LMWH. Aktivitas anti-Xa yang teramati bervariasi untuk setiap LMWH dan setiap regimen dosis.

Untuk informasi, berdasar data yang tersedia, nilai rerata (± standar deviasi) yang teramati 4 jam setelah injeksi ke-7 Enoxaparin yang diberikan dengan dosis 100 anti-Xa IU/kg/injeksi dua kali sehari adalah 1,20 ± 0,17 anti-Xa IU/ml. Nilai rata- rata ini teramati selama uji klinis untuk uji aktivitas anti- Xa yang dilakukan dengan metode kromogenik (amidolitik).

* Activated partial thromboplastin time (aPTT) Pemantauan peningkatan beberapa LMWH secara moderat menggunakan uji tidak menunjukkan hasil yang berguna.

Situasi yang melibatkan risiko umum

Pemantauan pengobatan harus diintensihan dalam kasus- kasus berikut ini:

• Insufisiensi fungsi hati,
• Riwayat ulkus gastrointestinal atau lesi organik lainnya yang kemungkinan mengalami pendarahan,
• Penyakit pembuluh darah retina,
• Pasca operasi, setelah operasi serebral atau sumsum tulang belakang,
• Pungsi lumbar: pertimbangan untuk hal ini cukup dengan mempertimbangkan risiko pendarahan intraspinal dan harus ditunda jika memungkinkan, Penggunaan secara bersama dengan produk obat yang mempengaruhi hemostasis (lihat Bagian Interaksi dengan obat dan bentuk interaksi lainnya).

Prosedur revaskularisasi angioplasti koroner

Untuk meminimalkan risiko pendarahan selama angioplasti koroner untuk angina yang tidak stabil, infark miokard non-gelombang-Q dan infark miokard peningkatan segmen ST akut, dianjurkan agar interval yang disarankan di antara injeksi Enoxaparin dipatuhi secara ketat. Penting untuk melakukan hemostasis di tempat pungsi pembuluh darah setelah angioplasti koroner. Jika menggunakan perangkat oklusi, introducer bisa segera dilepas. Jika dilakukan kompresi manual, introducer harus dilepas 6 jam setelah injeksi SC / IV Enoxaparin terakhir. Jika perawatan Enoxaparin dilanjutkan, injeksi berikutnya harus dilakukan paling awal 6 hingga 8 jam setelah introducer dilepas. Lokasi injeksi harus dipantau untuk mendeteksi tanda-tanda pendarahan atau hematoma.

Manifestasi hemoragik terutama terkait dengan:

• Faktor risiko terkait: lesi organik kemungkinan mengalami pendarahan dan kombinasi obat tertentu (lihat Bagian Kontraindikasi dan Interaksi dengan  obat  dan  bentuk  interaksi  lain), usia, gagal ginjal, berat badan rendah.
• Kegagalan mematuhi rekomendasi terapeutik, terutama durasi perawatan dan penyesuaian dosis berdasar berat badan (lihat Bagian Peringatan pendarahan).

Kasus hematoma tulang belakang yang jarang dilaporkan terjadi setelah pemberian heparin berat molekul rendah selama anestesi spinal, analgesia, atau anestesi epidural. Efek samping ini telah mengakibatkan berbagai tingkat cedera neurologis , termasuk kelumpuhan jangka panjang atau kelumpuhan permanen (lihat Bagian Peringatan sebelum menggunakan).

• Kemungkinan hematoma di tempat injeksi setelah subkutan.
• Risiko ini meningkat jika teknik injeksi yang dianjurkan tidak dipatuhi atau jika peralatan bahan injeksi yang digunakan tidak tepat. Dapat timbul nodul keras yang hilang dalam beberapa hari sebagai akibat dari reaksi inflamasi dan tidak memerlukan penghentiaN terapi. Dilaporkan terjadi trombositopenia. Ada dua jenis trombositopenia:
• Tipe I, yaitu kasus paling umum, biasanya sedang (lebih dari 100.000/mm3), dengan onset dini (sebelum hari kelima) yang tidak memerlukan penghentian pengobatan,
• Tipe II, yaitu trombositopenia imunoalergik serius    yang    jarang    (HIT). Kejadian ini masih belum dievaluasi dengan baik (lihat Bagian Peringatan Khusus dan Peringatan sebelum menggunakan).
• Kemungkinan peningkatan asimptomatik dan reversibel pada penghitungan trombosit.
• Telah dilaporkan nekrosis kulit yang jarang terjadi di tempat suntikan dengan heparin. Reaksi ini mungkin didahului dengan purpura atau oleh plak eritematosa yang terinfiltrasi dan menyakitkan. Perawatan harus segera dihentikan dalam kasus ini.
• Manifestasi kulit yang jarang terjadi atau manifestasi alergi sistemik, yang mungkin mengarah pada penghentian pengobatan pada kasus-kasus tertentu.
• Seperti pada heparin yang tidak terfraksi, risiko osteoporosis tidak dapat dikesampingkan jika pengobatan dilakukan dalam jangka panjang.
• Peningkatan sementara kadar transaminase.
• Dilaporkan beberapa kasus hiperkalemia.
• Dilaporkan kasus vaskulitis yang sangat jarang terjadi pada hipersensitivitas kulit.

• Enoxaparin adalah heparin berat molekul rendah dengan aktivitas antitrombotik dan antikoagulan heparin standar yang telah Pemisahan ini ditandai oleh aktivitas anti-Xa yang lebih tinggi dibandingkan aktivitas anti-IIa atau antitrombin. Untuk Enoxaparin, rasio antara kedua aktivitas tersebut sebesar 3,6.
• Pada dosis profilaksis, agen ini tidak mempengaruhi aPTT secara signifikan.
• Pada dosis kuratif, aPTT dapat diperpanjang selama 1,5 hingga 2,2 kali waktu kontrol pada aktivitas puncak . Perpanjangan ini mencerminkan aktivitas antitrombin residual.

Overdosis secara kebetulan setelah pemberian subkutan dengan dosis besar heparin berat molekul rendah dapat menyebabkan komplikasi hemoragik.

Dalam kasus pendarahan, pasien tertentu dapat diobati dengan protamin sulfat, dengan mempertimbangkan faktor-faktor berikut ini:

• Efikasi jauh lebih rendah daripada yang dilaporkan pada overdosis dengan heparin tidak terfraksi,
• Karena efeknya yang tidak dikehendaki (terutama syok anafilaksis), rasio manfaat risiko protamin sulfat harus ditimbang dengan cermat sebelumnya. Netralisasi dilakukan dengan injeksi protamin intravena (sulfat atau hidroklorida) secara intravena.
• Dosis protamin yang diperlukan tergantung pada:
• Dosis heparin yang disuntikkan (100 unit anti- heparin protamine menetralkan aktivitas 100 anti-Xa IU heparin berat molekul rendah), jika Enoxaparin sodium diberikan dalam 8 jam terakhir.
• Waktu sejak injeksi heparin:
• Infus 50 unit anti-heparin protamin per 100 anti-Xa IU Enoxaparin sodium dapat diberikan jika Enoxaparin sodium diberikan lebih dari 8 jam sebelumnya, atau jika dosis kedua protamine tampaknya diperlukan.
• Jika injeksi Enoxaparin sodium diberikan lebih dari 12 jam sebelumnya, tidak perlu diberikan protamin.Rekomendasi ini menyangkut pasien dengan fungsi ginjal normal yang menerima dosis berulang. Akan tetapi, aktivitas anti-Xa tidak dapat sepenuhnya dinetralkan. Lebih jauh lagi, netralisasi mungkin bersifat sementara karena absorpsi farmakokinetik heparin berat molekul rendah, yang mungkin memerlukan pembagian dosis total protamin yang dihitung menjadi beberapa injeksi (2 sampai 4) yang diberikan lebih dari 24 jam.
• Pada prinsipnya, tidak terdapat konsekuensi serius yang mungkin terjadi setelah mengonsumsi heparin dengan berat molekul rendah, bahkan dalam jumlah besar (tidak ada laporan), karena penyerapan obat pada lambung dan usus yang sangat rendah.